新智元报道
人工智能制造出了一种自然界中从未出现过的基因剪刀。
而且，这把剪刀比经过数十亿年进化打磨出的天然版本还要好用。
7月16日，《自然》杂志刊登消息：科学家利用AI创造出自然界不存在的CRISPR酶，其切割基因的效率比“天然版本”更利落。相关论文同日发表于《科学》杂志。
该项目由Jennifer Doudna领衔。她曾因在CRISPR领域的贡献，于2020年获得诺贝尔化学奖。
她曾对《自然》表示：蛋白质是可以修改的。但一旦动手尝试，你会发现改动后它基本就失去功能了。
这一难题困扰人类长达十余年。
随后，AI登场，将蛋白序列修改三成后，酶依然保持活性。
这仅是其中一条技术路线。
另一条路线上，创业公司Profluent绕过TnpB，直接生成了全新的Cas9蛋白。
结果同样显著：该工具在该剪的位置剪得更干净，不该剪的地方几乎不触碰，脱靶编辑率比主流SpCas9降低了约95%。
历经几十亿年进化形成的工具，正被AI在设计空间里重写。
Jennifer Doudna，加州大学伯克利分校生物化学家，2020年诺贝尔化学奖得主，创新基因组研究所创始人。（图源：Jussi Puikkonen／KNAW）
改了30%还能用
这事儿有多反直觉
CRISPR并非人类发明。
无论是Cas9还是Cas12，都是从细菌身上搬来的现成“零件”。
细菌利用这些机制抵御病毒入侵，人类看中了这套系统，将其引入实验室，搭配一段导向RNA，便成为能在30亿个碱基对中精准定位并下刀的“分子剪刀”。
诺奖颁发给Doudna和Charpentier，更多是奖励他们的“发现”，而非“设计”。
但这套东西很难改动。
大多数Cas9蛋白长度超过1000个氨基酸，理论上的序列空间高达20的1000次方：这个数字比可观测宇宙中的原子总数还要庞大许多个量级。
在如此巨大的空间中，可用的方案少得可怜，人类能探索的范围微乎其微。
因此过去几年，虽有同类AI辅助工作出现，但改动幅度普遍仅敢控制在1%到2%之间。
再多改一点，系统就会崩溃。
AI下的两步棋
Doudna团队此次选择的靶点不是Cas9，而是一类名为TnpB的微型核酸酶。
它们体积更小，且在进化谱系上，是Cas12的祖先。
团队试图探究：这条序列究竟能被修改到什么程度，仍能保留编辑基因的能力。
第一步，交给一个AI模型完成。
研究者将某种TnpB的目标结构——即蛋白折叠完成后的形态——输入模型，然后反向提问：
氨基酸序列需如何调整，才能使蛋白依然折叠成该形状。
模型输出了数千种修改方案。
但这一步仅解决了“形似”问题。蛋白折叠正确，并不代表它具有生物活性。
于是有了第二步：再训练一个模型，将过去实验室积累的海量实验数据全部投入，让它分析蛋白各部件间精细的相互作用关系。
具体而言，就是识别哪些片段是碰不得的“死穴”，一旦变动，功能即刻丧失。
Doudna团队的TnpB设计流程。左下为系统发育树，蓝色代表自然界现有的TnpB，红色簇状为AI生成的序列，两者几乎不重叠。右下为技术路线：AF2结构加进化约束掩码，输入ESM-IF1模型生成新序列。（图源：Science 2026，DOI: 10.1126/science.aed6123）
两个模型组合筛选出一小批合成核酸酶。
进行标准测试后发现，它们在细菌、植物以及人类细胞中均能实现编辑。
其中部分插入或删除目标片段的效率，甚至高于自然界现存版本。
谈及这一结果时，Doudna表示：相当令人兴奋。
403个突变
这把剪刀在自然界无亲缘
前一组数字此前已提及：合成版本约有30%的序列与天然版本不同，而此前同类AI工作的改动幅度仅为1%到2%。
第二组数字来自蛋白设计公司Profluent，他们另辟蹊径：不改TnpB，而是直接生成全新Cas9。
他们系统挖掘了26TB的基因组和宏基因组数据，构建包含510万个CRISPR-Cas蛋白的数据库，再利用蛋白语言模型进行生成，所得序列多样性达到自然界已知水平的4.8倍。
AI生成序列（浅色）相对天然CRISPR蛋白（深色）的多样性扩张，按蛋白簇数量统计。热图显示各蛋白家族在不同CRISPR-Cas系统中的分布。（图源：Profluent）
从中挑选48条送入人类细胞进行功能验证，表现最佳的一条被命名为OpenCRISPR-1，并已开源。
其成绩单如下：
靶向编辑效率55.7%，SpCas9为48.3%。
脱靶编辑率0.32%，SpCas9为6.1%。
后者降幅约为95%。
该序列距离SpCas9有403个突变，距离数据库中任何天然CRISPR蛋白也有182个突变。
这是按照“剪刀”的概念，重新打造的一把地球上不存在的新工具。
多个AI生成核酸酶（绿色，其中深绿为OpenCRISPR-1）在靶活性与SpCas9（蓝色）相当或更高，脱靶活性则显著更低。（图源：Profluent）
OpenCRISPR-1的数据出自公司自行公布的研究结果，独立复现尚需时间。
Doudna团队的实验则经过了《科学》杂志的同行评审。
从“发现自然”
到“创造自然”
将这两条线并列观察，方能看清真正的变化所在。
AlphaFold解决的是“这段序列长什么样”：预测，解读。
蛋白语言模型向前推进了一步：什么样的序列才是活的，其中的规律为何。
如今进入第三层级：造出一段自然界从未写过的序列，并让它在活细胞中发挥作用。
苏黎世大学分子生物学家Soeren Lienkamp认为，CRISPR让所有人都能随心所欲地编辑DNA，而基于AI的蛋白设计，正在让所有人能够在蛋白空间中创造全新性质。
熟悉大模型的人在此处会感到似曾相识：这与文本模型学习语言的套路如出一辙。
喂入足够多的序列，习得内部语法，进而开始生成语料库中不存在的句子。
相比之下，过去那条路径对运气的依赖便清晰可见。
胰岛素是从狗身上发现的，Cas9是在一家酸奶厂的细菌中找到的，肉毒毒素则源自一起食物中毒事件。
这些工具无一出于设计，几乎全靠运气碰撞。现在多了一条路：从所需功能出发，反向设计分子。
一个Cas9蛋白通常超过1000个氨基酸，可能的序列组合是20的1000次方，远超可观测宇宙的原子总数。
进化在其中摸索了几十亿年，模型运行一遍仅需数小时。
这才是此事真正具有冲击力的地方。
只不过，写代码的AI，产物跑在电脑里，写坏可删掉重来；写蛋白的AI，产物跑在活细胞中。它改写的是一段真实的遗传信息，而非一次可回滚的运行结果。
这正是让人既紧张又兴奋的原因。
能攻克癌症或延缓衰老吗？
目前还不能断言。
文中提及的成果目前止步于细胞实验，验证阶段仍局限于实验室。
后续还需经历动物实验、临床试验、药物审批，每一关都可能耗时数年。
是否意味着AI碾压了进化？
更准确的说法是：AI生成的部分蛋白，在特定实验指标上超越了特定的天然版本。
这也非AI蛋白设计的首秀。
从AlphaFold、RoseTTAFold到蛋白语言模型，发展至今已有五六年，OpenCRISPR-1的预印本早在2024年4月就已挂上bioRxiv。
其重要意义在于，AI设计的蛋白进入了更复杂的生命系统，并将基因编辑这一完整流程跑通。
斯坦福大学的Le Cong参与开发了最早一批用于基因治疗的CRISPR工具，他与Doudna判断一致：基于天然核酸酶的基础研究不能停。
AI模型之所以能跑得这么快，依靠的正是过去几十年实验室一点一滴堆砌的数据。若数据断供，模型也就到头了。
Doudna指出，这项工作展示了AI与生物学的未来形态：我们需要AI工具助我们提速，但要榨干这类模型的最大价值，仍需真正懂分子机制的人。
参考资料：
https://press.airstreet.com/p/profluent-opencrispr-1-nature-magazine
https://www.iongenomics.bio/p/doudna-lab-uses-ai-to-create-new
编辑：元宇
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